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Virus Epstein- Barr


El virus de Epstein-Barr es el agente causal del linfoma de Burkitt en África, carcinoma nasofaríngeo en el Oriente, y de mononucleosis infecciosa en el Oeste. Fue originalmente descubierto como en agente causal del linfoma de Burkitt y luego se descubrió que los pacientes con mononucleosis infecciosa tienen anticuerpos que reaccionan con células del linfoma de Burkitt.

Receptores del virus
El virus sólo infecta un pequeño número de tipos celulares que expresan el receptor para el componente C3d del complemento (CR2 o CD21). Estas son ciertas células epiteliales (oro- y naso-faringe) y linfocitos B. Esto explica el tropismo celular del virus.

Replicación semi-permisiva
Los linfocitos B solo son semi-permisivos para la replicación del virus y la infección puede o ser latente o las células pueden ser estimuladas y transformadas por el virus. Cuando los linfocitos son infectados latentemente las células contienen unas cuantas copias no integradas (episomas) del genoma viral que son replicadas cada vez que la célula se divide. En este caso los genes de fase temprana inmediata son expresados incluyendo los antígenos nucleares del VEB. Además se expresan dos proteínas de membrana latentes, un proteína designada LP (proteína de unión al ADN) y dos pequeñas moléculas de ARN. Las proteínas de membrana son oncogenes.

Replicación permisiva

En contraste, las células epiteliales permiten la replicación lítica completa del virus. Las células epiteliales permiten la expresión de la proteína ZEBRA que activa genes de fase temprana resultando en la expresión de la polimerasa y la replicación del ADN. Subsiguientemente, se sintetizan las proteínas de la cápside y las glicoproteínas de membrana.

Patogénesis

1) Transformación de células B

El virus se replica en las células epiteliales faríngeas, descamado a la salida e integrado por linfocitos B CD21+. Estas células son normalmente de corta vida, muriendo por apoptosis. Este es un proceso natural que permite a las células ser generadas para un proceso particular y luego removidas cuando ya no son necesarias. Aunque las células B no muestran ninguna alteración histológica por la infección por el VEB, son estimuladas para dividirse y para no experimentar apoptosis; por tanto, la célula se transforma y unos altos niveles de monocitos se detectan en sangre. La transformación de la célula B cambia la interacción de la célula con otros componentes del sistema inmune. Los marcadores HLA (antígeno leucocitario humano), el antígeno CD23 y ciertas proteínas de adhesión también son expresados. La presencia de los virus resulta en la expresión de un análogo de la interleucina-10 (IL-10) que inhibe la secreción de gamma interferón. Lo cual resulta en la inhibición de la respuesta de las células T y promueve el crecimiento de las células B y la secreción de IgG. El virus también causa que las células produzcan otras citoquinas incluyendo IL-5 y IL-6.

2) Linfoma de Burkitt

La asociación del virus de Epstein-Barr virus con el linfoma de Burkitt fue establecida hace mucho tiempo. Este es un tumor de la mandíbula y cara encontrado en niños. Las células tumorales evidencian ADN del VEB y antígenos tumorales y el paciente manifiesta unos niveles de anticuerpos anti-VEB muchos más altos que otros miembros de la población. Las células tumorales son monoclonales y muestran una translocación muy característica entre los cromosomas 8 y 14. Esto coloca al c-myc cerca del gen de la cadena pesada de inmunoglobulina. En consecuencia, el oncogen está próximo al promotor de un gen que es altamente expresado en los linfocitos B resultando en una elevada transcripción del c-myc. Ha de notarse que esta translocación no se ve en pacientes con mononucleosis infecciosa. Las biopsias tisulares muestran células multinucleadas grandes. Hay más evidencias que implican al VEB con en linfoma de Burkitt como la observación de que el VEB puede transformar linfocitos B en cultivos y puede producir linfomas de células B en algunos primates.

Este linfoma es endémico en el África ecuatorial pero rara vez ocurre en alguna otra parte. El porqué de esto no está clarificado pero quizás exista alguna razón genética probablemente asociada a la malaria. Las personas resistentes a la malaria parecen ser susceptibles a la progresión del linfoma. 

3) Cáncer nasofaríngeo

Esta patología, que ocurre en un determinado número de áreas (el sur de China, Alaska, Tunisia, y el este de África), también se asocia con el VEB. Podría haber una predisposición genética para el desarrollo de neoplasias de VEB en estas poblaciones o podría haber algún cofactor ambiental involucrado también. La patología es un tumor del epitelio del tracto respiratorio superior y las células contienen ADN de VEB. Las titulaciones de anticuerpos anti-VEB se alteran a medida que progresa el tumor.

4) Leucoplaquia vellosa/pilosa oral
Esta enfermedad VEB-asociada resulta en lesiones en la boca y ha aumentado su incidencia recientemente dado que es una infección oportunista en pacientes infectados con VIH.

5) Mononucleosis Infecciosa
La infección primaria es con frecuencia asintomática pero el paciente puede desacatar el virus infeccioso por muchos años. Algunos pacientes desarrollan mononucleosis infecciosa luego de 1- meses de infección. La enfermedad se caracteriza por malestar general, linfadenopatía, tonsilitis, hepatoesplenomegalia y fiebre. La fiebre puede persistir por más de una semana. También puede suceder un rash. La severidad de la enfermedad usualmente depende de la edad del paciente (siendo los más jóvenes quienes se recuperan más rápidamente) y la resolución se da generalmente entre 1 y 4 semanas.  

Aunque la mononucleosis infecciosa es generalmente benigna, puede haber complicaciones. Estas incluyen desórdenes neurológicos tales como meningitis, encefalitis, mielitis y síndrome de Guillain-Barrè. También puede verse infecciones secundarias, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica. Como se mencionó antes también puede darse un síndrome crónico. Los síntomas son similares a aquellos reportaros por el síndrome de fatiga crónica (cefaleas, dolor de garganta y fiebre leve) aunque es improbable que el VEB sea la causa del síndrome de fatiga crónica.

En la mononucleosis infecciosa, las células B infectadas también sufren transformación. Las células B infectadas proliferan y activan el supresor de las células T CD8. Estas células T difieren de células T normales en apariencia y son llamadas células de Downey. Las células T aumentan en número en la circulación y pueden representar hasta el 80% de los glóbulos blancos sanguíneos. Esta respuesta de las células T resulta en linfadenomegalia (y en hepatoesplenomegalia). La activación de las células T limita la proliferación de las células B y la enfermedad se resuelve.

Si la inmunidad celular es reprimida, no ocurre la resolución de la enfermedad. La replicación viral descontrolada puede conllevar un severo síndrome con linfoproliferación de células B, leucopenia y linfoma. En pacientes con deficiencia de células T también puede ocurrir desorden linfoproliferativo ligado al X. Los pacientes transplantados y los pacientes con SIDA quienes están inmunosuprimidos pueden presentar un desorden linfoproliferativo post-transplante.

Epidemiología

Una gran proporción de la población (90-95%) está infectada con el virus de Epstein-Barr y estas personas, aunque generalmente están asintomáticas, descaman el virus de vez en cuando a lo largo de sus vidas. El virus se contagia por contacto cercano (enfermedad del beso). La infección se asocia a factores socioeconómicos y en países en desarrollo, la seropositividad se detecta a edades más tempranas que en países desarrollados. Cerca del 80% de los estudiantes de Estados Unidos, al entrar a la preparatoria son seropositivos para el virus y muchos de aquellos que son negativos se convertirán en positivos durante sus estudios universitarios. El virus también puede diseminarse por transfusión sanguínea.

Diagnóstico

En la mononucleosis infecciosa, los extendidos de sangre periférica muestran linfocitos atípicos (células de Downey). También hay exámenes serológicos disponibles. Los anticuerpos heterófilos se producen por células B proliferativas y estos incluyen una IgM que interactúa con el antígeno de Paul-Bunnell en células sanguíneas ovinas.

Tratamiento
A diferencia del virus herpes simplex, no hay fármacos disponibles para tratar el virus de Epstein-Barr. Esto puede reflejar la ausencia de una timidina cinasa codificada por este virus (fármacos como el aciclovir, que son activos contra el herpes simplex, son activados por la timidina cinasa viral). Hay una vacuna en desarrollo.