El virus de Epstein-Barr es
el agente causal del linfoma de Burkitt en África, carcinoma nasofaríngeo en el
Oriente, y de mononucleosis infecciosa en el Oeste. Fue originalmente
descubierto como en agente causal del linfoma de Burkitt y luego se descubrió
que los pacientes con mononucleosis infecciosa tienen anticuerpos que
reaccionan con células del linfoma de Burkitt.
Receptores del virus
El virus sólo infecta un
pequeño número de tipos celulares que expresan el receptor para el componente
C3d del complemento (CR2 o CD21). Estas son ciertas células epiteliales (oro- y
naso-faringe) y linfocitos B. Esto explica el tropismo celular del virus.
Replicación semi-permisiva
Los linfocitos B solo son
semi-permisivos para la replicación del virus y la infección puede o ser
latente o las células pueden ser estimuladas y transformadas por el virus.
Cuando los linfocitos son infectados latentemente las células contienen unas
cuantas copias no integradas (episomas) del genoma viral que son replicadas
cada vez que la célula se divide. En este caso los genes de fase temprana
inmediata son expresados incluyendo los antígenos nucleares del VEB. Además se
expresan dos proteínas de membrana latentes, un proteína designada LP (proteína
de unión al ADN) y dos pequeñas moléculas de ARN. Las proteínas de membrana son
oncogenes.
Replicación permisiva
En contraste, las células
epiteliales permiten la replicación lítica completa del virus. Las células
epiteliales permiten la expresión de la proteína ZEBRA que activa genes de fase
temprana resultando en la expresión de la polimerasa y la replicación del ADN.
Subsiguientemente, se sintetizan las proteínas de la cápside y las
glicoproteínas de membrana.
Patogénesis
1) Transformación de células
B
El virus se replica en las
células epiteliales faríngeas, descamado a la salida e integrado por linfocitos
B CD21+. Estas células son normalmente de corta vida, muriendo por apoptosis.
Este es un proceso natural que permite a las células ser generadas para un
proceso particular y luego removidas cuando ya no son necesarias. Aunque las células
B no muestran ninguna alteración histológica por la infección por el VEB, son
estimuladas para dividirse y para no experimentar apoptosis; por tanto, la
célula se transforma y unos altos niveles de monocitos se detectan en sangre.
La transformación de la célula B cambia la interacción de la célula con otros
componentes del sistema inmune. Los marcadores HLA (antígeno leucocitario
humano), el antígeno CD23 y ciertas proteínas de adhesión también son
expresados. La presencia de los virus resulta en la expresión de un análogo de
la interleucina-10 (IL-10) que inhibe la secreción de gamma interferón. Lo cual
resulta en la inhibición de la respuesta de las células T y promueve el
crecimiento de las células B y la secreción de IgG. El virus también causa que
las células produzcan otras citoquinas incluyendo IL-5 y IL-6.
2) Linfoma de Burkitt
La asociación del virus de
Epstein-Barr virus con el linfoma de Burkitt fue establecida hace mucho tiempo.
Este es un tumor de la mandíbula y cara encontrado en niños. Las células
tumorales evidencian ADN del VEB y antígenos tumorales y el paciente manifiesta
unos niveles de anticuerpos anti-VEB muchos más altos que otros miembros de la
población. Las células tumorales son monoclonales y muestran una translocación
muy característica entre los cromosomas 8 y 14. Esto coloca al c-myc cerca del
gen de la cadena pesada de inmunoglobulina. En consecuencia, el oncogen está
próximo al promotor de un gen que es altamente expresado en los linfocitos B
resultando en una elevada transcripción del c-myc. Ha de notarse que esta
translocación no se ve en pacientes con mononucleosis infecciosa. Las biopsias
tisulares muestran células multinucleadas grandes. Hay más evidencias que
implican al VEB con en linfoma de Burkitt como la observación de que el VEB
puede transformar linfocitos B en cultivos y puede producir linfomas de células
B en algunos primates.
Este linfoma es
endémico en el África ecuatorial pero rara vez ocurre en alguna otra parte. El
porqué de esto no está clarificado pero quizás exista alguna razón genética
probablemente asociada a la malaria. Las personas resistentes a la malaria
parecen ser susceptibles a la progresión del linfoma.
3) Cáncer nasofaríngeo
Esta patología, que ocurre
en un determinado número de áreas (el sur de China, Alaska, Tunisia, y el este
de África), también se asocia con el VEB. Podría haber una predisposición
genética para el desarrollo de neoplasias de VEB en estas poblaciones o podría
haber algún cofactor ambiental involucrado también. La patología es un tumor
del epitelio del tracto respiratorio superior y las células contienen ADN de
VEB. Las titulaciones de anticuerpos anti-VEB se alteran a medida que progresa
el tumor.
4) Leucoplaquia
vellosa/pilosa oral
Esta enfermedad
VEB-asociada resulta en lesiones en la boca y ha aumentado su incidencia
recientemente dado que es una infección oportunista en pacientes infectados con
VIH.
5) Mononucleosis Infecciosa
La infección primaria es con frecuencia asintomática pero el paciente
puede desacatar el virus infeccioso por muchos años. Algunos pacientes
desarrollan mononucleosis infecciosa luego de 1- meses de infección. La
enfermedad se caracteriza por malestar general, linfadenopatía, tonsilitis,
hepatoesplenomegalia y fiebre. La fiebre puede persistir por más de una semana.
También puede suceder un rash. La severidad de la enfermedad usualmente depende
de la edad del paciente (siendo los más jóvenes quienes se recuperan más
rápidamente) y la resolución se da generalmente entre 1 y 4 semanas.
Aunque la mononucleosis infecciosa es generalmente benigna, puede
haber complicaciones. Estas incluyen desórdenes neurológicos tales como
meningitis, encefalitis, mielitis y síndrome de Guillain-Barrè. También
puede verse infecciones secundarias, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia, agranulocitosis,
anemia aplásica. Como se mencionó antes también puede darse un síndrome
crónico. Los síntomas son similares a aquellos reportaros por el síndrome de
fatiga crónica (cefaleas, dolor de garganta y fiebre leve) aunque es improbable
que el VEB sea la causa del síndrome de fatiga crónica.
En la mononucleosis
infecciosa, las células B infectadas también sufren transformación. Las células
B infectadas proliferan y activan el supresor de las células T CD8. Estas
células T difieren de células T normales en apariencia y son llamadas células
de Downey. Las células T aumentan en número en la circulación y pueden
representar hasta el 80% de los glóbulos blancos sanguíneos. Esta respuesta de
las células T resulta en linfadenomegalia (y en hepatoesplenomegalia). La
activación de las células T limita la proliferación de las células B y la
enfermedad se resuelve.
Si la inmunidad
celular es reprimida, no ocurre la resolución de la enfermedad. La replicación
viral descontrolada puede conllevar un severo síndrome con linfoproliferación
de células B, leucopenia y linfoma. En pacientes con deficiencia de células T
también puede ocurrir desorden linfoproliferativo ligado al X. Los pacientes
transplantados y los pacientes con SIDA quienes están inmunosuprimidos pueden
presentar un desorden linfoproliferativo post-transplante.
Epidemiología
Una gran proporción de la
población (90-95%) está infectada con el virus de Epstein-Barr y estas
personas, aunque generalmente están asintomáticas, descaman el virus de vez en
cuando a lo largo de sus vidas. El virus se contagia por contacto cercano
(enfermedad del beso). La infección se asocia a factores socioeconómicos y en
países en desarrollo, la seropositividad se detecta a edades más tempranas que en
países desarrollados. Cerca del 80% de los estudiantes de Estados Unidos, al
entrar a la preparatoria son seropositivos para el virus y muchos de aquellos
que son negativos se convertirán en positivos durante sus estudios
universitarios. El virus también puede diseminarse por transfusión sanguínea.
Diagnóstico
En la mononucleosis
infecciosa, los extendidos de sangre periférica muestran linfocitos atípicos
(células de Downey). También hay exámenes serológicos disponibles. Los
anticuerpos heterófilos se producen por células B proliferativas y estos
incluyen una IgM que interactúa con el antígeno de Paul-Bunnell en células
sanguíneas ovinas.
Tratamiento
A diferencia del virus
herpes simplex, no hay fármacos disponibles para tratar el virus de
Epstein-Barr. Esto puede reflejar la ausencia de una timidina cinasa codificada
por este virus (fármacos como el aciclovir, que son activos contra el herpes
simplex, son activados por la timidina cinasa viral). Hay una vacuna en
desarrollo.
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