INFORMACIÓN TÉCNICA "HERPES-VIRUS"

Los herpesvirus son la principal causa de enfermedad viral en humanos, después sólo de los virus de la influenza y del resfriado común. Son capaces de producir una enfermedad manifiesta o permanecer silentes por muchos años únicamente para ser reactivados luego, por ejemplo como ‘culebrilla’ (zoster). El término herpes viene del latín herpes que, a su vez, viene del vocablo griego herpein que significa trepar. Esto refleja la naturaleza trepadora o arrastrante de las lesiones cutáneas causadas por muchos tipos de herpesvirus.

Existen por lo menos 25 virus en la familia Herpesviridae (actualmente dividida en tres sub-familias). Ocho o más tipos de herpesvirus se conocen que infectan a los humanos frecuentemente (tabla 1 y 2).

TABLA 1 TIPOS DE HERPES VIRUS QUE INECTAN HUMANOS

Virus Herpes simplex Tipo 1 (VHS-1)

Virus Herpes simplex Tipo 2 (VHS-2)

Virus Epstein Barr (VEB)

Citomegalovirus (CMV)

Virus Varicela Zoster (VVZ)

Herpesvirus humano 6 (exantema o roseola infantil)

Herpesvirus humano 8 (Virus herpético asociado al sarcoma de Kaposi)

Una vez un paciente ha sido infectado por un herpesvirus, la infección permanece de por vida. La infección inicial puede ser seguida de latencia con reactivación subsiguiente. Los herpesvirus infectan la mayor parte de la población humana y las personas que viven luego de la mediana edad usualmente tienen anticuerpos a la mayoría de los herpesvirus mencionados a excepción del HVH-8.

Los herpes virus se clasifican por su localización en la fase latente (tabla 2).

TABLA 2 – Propiedades de los Herpes virus
Tipo de herpes virus humano	Nombre	Sub Familia	Tipo celular atacado	Latencia	Transmisión
1	Virus Herpes simplex-1 (VHS-1)	Alphaherpesvirinae	Mucoepitelio	Neuronal	Contacto cercano
2	Virus Herpes simplex-2 (VHS-2)	Alphaherpesvirinae	Mucoepitelio	Neuronal	Contacto cercado usualmente sexual
3	Virus Varicela zoster (VVZ)	Alphaherpesvirinae	Mucoepitelio	Neuronal	Contacto o vía respiratoria
4	Virus Epstein-Barr (VEB)	Gammaherpesvirinae	Linfocitos B, epitelio	Linfocitos B	Saliva
5	Citomegalovirus (CMV)	Betaherpesvirinae	Epitelio, monocitos, linfocitos	Monocitos, linfocitos y posiblemente otros	Contacto, transfusiones sanguíneas, trasplantación, congénito
6	Virus Herpes linfotrópico	Betaherpesvirinae	Linfocitos T y otros	Linfocitos T y otros	Contacto, ruta respiratoria
7	Virus Herpes Humano-7 (VHH-7)	Betaherpesvirinae	Linfocitos T y otros	Linfocitos T y otros	Desconocida
8	Virus herpes Humano-8 (VHH-8) Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (VHSK)	Gammaherpesvirinae	Células endoteliales	Desconocida	¿Intercambio de fluidos corporales?

Estructura del Virus Herpes – Generalidades

Envoltura
Los herpes virus son virus envueltos. Yeman de la membrana nuclear interna que ha sido modificada por la inserción de glicoproteínas del herpes (en el virus maduro, estas glicoproteínas determinan la célula a infectar por la disponibilidad de receptores apropiados). La membrana viral es bien frágil y un virus con una membrana dañada no es infeccioso (Esto significa que el virus inmediatamente se desintegra por tanto el virus solo puede contagiarse por contacto directo con superficies mucosas o con secreciones de una persona infectada – no puede contagiarse de asientos de inodoros). Aparte de la resequedad, el virus también es sensible a ácidos, detergentes y solventes orgánicos como es de esperarse de un virus con una membrana lipídica.

Tegumento
El espacio entre la envoltura y la cápside es el tegumento. Este contiene proteínas codificadas por el virus y enzimas involucradas en la iniciación de la replicación

Cápside
Estos virus tienen capsómeros con forma de rosquilla de 100-200 nm de diámetro con una nucleocápside icosaédrica. Esta última contiene 162 capsómeros

Genoma
Estos virus tienen AND de doble cadena. El tamaño de los genomas difiere con los citomegalovirus que tienen genoma más largo.

Replicación de los herpes virus

11.       Fijación a la superficie celular: Al igual que con muchos otros virus, el tropismo celular está determinado por la disponibilidad de los receptores adecuados en la superficie de la célula a ser infectada. El virus de fija a la membrana celular a un pH ambiente y por tanto cabe la posibilidad de la formación de sincitios entre las células infectadas y de transmisión de célula a célula aún en la presencia de anticuerpos humorales neutralizantes. Esto significa que la inmunidad mediada por células es importante en la supresión de infecciones por herpesvirus.

22.       Entrada de la nucleocápside al citoplasma: La nucleocápside rodeada de tegumento es transportada a la membrana nuclear a la que se une. El genoma de ADN entra al núcleo.

33.       Transcripción: Este es un proceso muy complejo, como es de esperarse por el gran tamaño del genoma. Hay tres clases de proteínas que necesitan sintetizarse para la producción de un virus maduro.

Alfa proteínas. Estas son las proteínas inmediatas tempranas. Involucradas en la regulación de la transcripción y que no se encuentran en el virión maduro. También implicadas en el control de la síntesis de beta proteínas.

Beta proteínas. Estas son las proteínas tempranas y están implicadas también en la replicación de ADN (entre estas se incluyen la ADN polimerasa y los factores de transcripción). Solo unas cuantas copias de la ADN polimerasa son necesarias para que ocurra la replicación.

Gamma proteínas. Estas son las proteínas de fase tardía y son componentes estructurales del virus. La síntesis de gamma proteínas comienza después del inicio de la síntesis de ADN. 

14.       Transcripción de ARN: El ADN herpético se transcribe a ARN por una enzima celular (ARN polimerasa I ADN-dependiente). No obstante, la transcripción de varios genes es dependiente tanto de factores nucleares de la célula como de proteínas codificadas por el virus. Este control del ARNm viral, y por tanto, de la síntesis de proteínas virales, determina si la infección propagará la producción de nuevas partículas víricas y de muerte celular (una infección lítica), una descamación continua del virus (infección persistente) o latencia. El que ocurra o no la latencia es propiedad de la célula huésped, eso es, algunas células no permiten la replicación del ADN viral. Si la célula permite la progresión más allá de las etapas de los genes tempranos inmediatos, sobreviene una infección lítica.

25.       Síntesis de ADN: Los Herpes virus codifican su propia ADN polimerasa dependiente de ADN. Además, algunos herpesvirus codifican enzimas (como la timidina cinasa) que permite al mismo crecer en células que no están en división y que por tanto no contienen los precursores de la síntesis de ADN. Sin esta enzima, los herpesvirus neurotrópicos no pudieran replicarse dada la poca cantidad de precursores de ADN en las células nerviosas.

36.       Ensamblaje: Las nucleocápsides son ensambladas en el núcleo y se rellenan con ADN. Luego yeman a través de la doble membrana nuclear y dejan la célula mediante exocitosis o yeman a través de otra membrana celular como la membrana plasmática.

Virus Herpes simplex (VHS) 

Estos son virus muy grandes y su genoma codifica por lo menos 80 proteínas. Muchas de esas proteínas (casi la mitad) no están directamente implicadas en la estructura viral o en el control de su replicación pero funcionan en la interacción con la célula huésped o con la respuesta inmune del huésped.

Hay dos tipos, VHS-1 y VHS-2 con características muy similares

El genoma de los VHS también codifica un número de enzimas:

•        ADN polimerasa ADN-dependiente
•       Timidina cinasa (fosforila timidina y otros nucleósidos)
•        Ribonucleótido reductasa (convierte ribonucleótidos a desoxirribonucleótido) Serina-proteasa (convierte una proteína de andamiaje a su forma final)

El genoma codifica 11 glicoproteínas de superficie. Estas se involucran en los procesos de:

Adhesión (gB, gC, gD y gH)

Fusión de la membrana viral con la de la célula huésped (gB)

Escape inmune y otras funciones (gC, gE y gI). Un ejemplo de la función de escape inmune es gC que se une a la proteína C3 del complemento depletando así el suero del huésped de ésta e inhibiendo reacciones mediadas por complemento. Las proteínas gE y gI del virus también pueden unirse IgG vía la porción Fc de la inmunoglobulina. Esto cubre al virus con inmunoglobulinas y lo esconde del sistema inmune.

Replicación del VHS  

Casi cualquier tipo de célula humana puede ser infectada por un VHS. En muchas células, como las endoteliales y fibroblastos, la infección es lítica pero las neuronas generalmente soportan una infección latente.

Fijación
El paso inicial de la interacción del virus con la célula es la fijación al proteoglicano, heparan sulfato. Esta molécula se encuentra en la superficie de muchas células.

Fusión
Luego de la fijación, el virus se funde directamente con la membrana plasmática (no es necesaria la entrada a través de endosomas/lisosomas de pH bajo). Luego de que ocurre la fusión, el virus libera algunas proteínas al citoplasma. Entre estas se incluyen algunas toxinas, una proteína cinasa y un iniciador de la transcripción genética.

Síntesis proteica

Los genes de la etapa temprana inmediata son los que primero se transcriben y promueven la transcripción de genes de etapa temprana. Si la infección ha de ser latente, los únicos ARNm que se sintetizan son las transcripciones latencia-asociadas. Los productos de los genes de fase temprana incluyen la ADN polimerasa además de enzimas que degradan las proteínas y los ARNm celulares. Si se sintetizan proteínas tempranas y tardías, la célula se enfrasca en la ruta de la lisis.

Como se mencionó anteriormente, solo unas cuantas proteínas de ADN polimerasa necesitan sintetizarse para la replicación del ADN viral. En principio, se sintetizan concatómeros circulares pero luego la síntesis pasa a cadenas lineales de moléculas individuales que con separadas en monómeros. Esto ocurre por un mecanismo de rodillos (vea lectura). Los genes de fase tardía son luego transcribidos en grandes cantidades, probablemente impulsados por la síntesis de ADN. Son traducidos en el citoplasma y transportados de nuevo hacia el núcleo en donde se ensamblan en la procápside. Esta última es rellenada con AND viral.

Síntesis de glicoproteínas

Todas las glicoproteínas se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso en donde reciben cadenas ricas en azúcar manosa. Las glicoproteínas son llevadas a la membrana nuclear, probablemente por un proceso de difusión puesto que la membrana del retículo endoplásmico es continua con la membrana nuclear externa. Se desconoce cómo la proteína sobrepasa los poros nucleares. Luego las nucleocápsides yeman a través de la membrana nuclear mediante áreas en las cuales las proteínas virales están muy concentradas. De alguna manera, el virus entra en el proceso de exocitosis luego de ser modificado en el cuerpo de Golgi en donde recibe cadenas de sacarosas características de proteínas procesadas en el cuerpo de Golgi (es decir, que contienen galactosa y ácido siálico).

Liberación del virus

Parecen que se dan varios mecanismos. El virus puede proceder a lo largo de una vía de exocitosis o puede entrar al citoplasma y ser liberado mediante lisis celular. También parece ser capaz de pasar por comunicaciones intercelulares y así pasar de célula a célula.

Patogénesis

El sello distintivo de una infección por herpes es la habilidad de infectar células mucosas epiteliales o linfocitos. Luego el virus viaja a través de nervios periféricos a una neurona nucleada en donde puede permanecer por años y luego reactivarse. Un área eritematosa precede a una mácula que se endurece para formar una pápula. El líquido en esta ampolla está impregnado de virus. Siempre y cuando el virus se mantenga húmedo puede seguir siendo infeccioso.

Los Herpes simplex 1 y 2 pueden infectar tanto a humanos como a otros animales pero sólo los humanos presentan síntomas de enfermedad. Como se mencionó antes, los VHS-1 y VHS-2 primero infectan células del mucoepitelio o entran a través de heridas. Luego usualmente establecen infecciones latentes en células neuronales. El sitio de infección inicial depende de la manera en la que el paciente adquiere el virus. Muchas veces se hace notar que le VHS-1 causa infecciones en áreas por encima de la cintura y el VHS-2 por debajo de la cintura pero esto refleja el modo de transmisión más que alguna propiedad intrínseca del virus. Ambos tipos de VHS pueden también infectar macrófagos y linfocitos de forma persistente. La presencia del virus usualmente es demarcada por la formación de sincitios y cuerpos de inclusión de Cowdry tipo A en los núcleos. Una vez que las células epiteliales han sido infectadas, se da la replicación vírica alrededor de la lesión y luego la entrada a la neurona innervante. El virus viaja a través de la neurona (por un proceso de transporte retrógado) a los ganglios. En el caso de las infecciones herpéticas de la mucosa oral, el virus viaja a los ganglios trigeminales mientras que en las infecciones de la mucosa genital llevan al virus a los ganglios sacrales. El virus también puede viajar en dirección opuesta para llegar a la mucosa que inicialmente fue infectada. Las vesículas que contienen el virus infeccioso se forman en la mucosa y el virus se disemina. La vesícula se cura usualmente sin secuelas cicatriciales.

Respuesta inmune a los VHS 1 y 2

Como es de esperarse, ambas ramas de la respuesta inmune, la celular y la humoral, son involucradas. El interferón es importante en la limitación de la infección inicial y las células naturales asesinas (NK) también están implicadas en esta fase. Las células T citotóxicas y los macrófagos forman las rama celular de la respuesta y eliminan células infectadas. La rama humoral de la respuesta (generalmente anticuerpos contra las glicoproteínas de superficie) lleva a la neutralización. Como se dijo antes, el virus puede ‘escapar’ al sistema inmune al cubrirse con IgG mediante receptores de Fc y receptores de complemento. El virus también puede diseminarse de una célula a otra sin entrar al espacio extracelular en donde contactaría anticuerpos humorales. Esto significa que la respuesta mediada células es vital para el control de las infecciones por herpes. Las respuestas mediada por células e inflamatoria conllevan a alguno de los síntomas de la enfermedad. 

Latencia

Las partículas víricas pueden infectar neuronas y, puesto que sólo se sintetizan proteínas tempranas inmediatas, no se da ningún efecto citopático (aunque la presencia del virus puede ser detectada por técnicas tales como la microscopía con inmunofluorescencia usando anticuerpos anti proteínas inmediatas tempranas). El cese de la latencia puede ocurrir en estas células y el virus puede viajar de vuelta por el axón nervioso. Entonces las lesiones ocurren en el dermatoma, o sea la región cutánea inervada por un único nervio espinal posterior. Esto significa que la recurrencia de infección (y por ende de los síntomas) se da en el mismo sitio de la infección inicial. Hay varios agentes que desencadenan una recurrencia, la mayoría relacionados a estrés (tensión). También parece que la exposición solar y quizás la fiebre pueden conllevar una recurrencia. Estos factores pueden causar algún grado de supresión inmune que conlleve a la renovación de la proliferación viral en la célula nerviosa. Las infecciones recurrentes generalmente son menos pronunciadas que la infección primaria y se resuelven más rápidamente.

Epidemiología

Las infecciones por VHS 1 y 2 son vitalicias y aunque la latencia se establece con rapidez, el paciente infectado puede infectar a otros como resultado de recurrencia. El virus se encuentra en las lesiones cutáneas pero también puede estar presente en diversos fluidos corporales incluyendo la saliva y secreciones vaginales. A pesar de la aparente regla dearriba de la cintura/debajo de la cintura, ambos tipos de VHS pueden infectar tanto la mucosa oral como la genital dependiendo de las regiones de contacto. No obstante, el VHS-1 usualmente se transmite de boca a boca (al besar o al compartir utensilios contaminados con saliva) o por la transferencia de virus infeccioso a las manos y posterior penetración del mismo mediante heridas o por la mucosa de los ojos. Una gran parte de la población muestra datos de infección por VHS-1 según pruebas con anticuerpos. Como resultado de una pobre higiene en países en vías de desarrollo, se encuentran anticuerpos al VSH-1 en más del 90% de la población infantil.

El VHS-2 normalmente se disemina sexualmente y se encuentra en el ano, recto y tracto alimentario superior así como en el área genital. Además, como se mencionó anteriormente, un niño puede infectarse al nacer si la madre tiene infección genital. El niño también puede adquirir la enfermedad in útero si la infección de la madre se disemina. Debido a que el niño tiene un sistema inmune poco desarrollado, la infección resultante puede ser muy severa y algunas veces conllevar a la muerte.

Cualquiera que haga contacto con fluidos impregnados del virus infeccioso está en riesgo. Existe una entidad que afecta a los profesionales de la salud denominada panadizo herpético que resulta en lesiones en los dedos (puede ser causado por cualquier tipo de VHS). Como es de suponer, las infecciones por VHS-2 son más prevalentes más tarde en la vida, a medida que aumenta el número de contactos sexuales. Por ende, las tasas más bajas de infección se encuentran en niños  las más altas en prostitutas, dentro de las cuales un 80% están infectadas con VHS-2.

Enfermedades causadas por Virus Herpes Simplex

Los Herpes simplex 1 y 2 son con frecuencia benignos pero también pueden causar enfermedades severas. En cada caso, la lesión inicial es similar. Una vesícula transparente, que contiene el virus infeccioso, con una lesión roja (eritematosa) en la base de la vesícula. A esta usualmente se le refiere como ‘una gota de rocío sobre el pétalo de una rosa’. De esta lesión purulenta (pústulas), pueden desarrollarse lesiones encostradas y úlceras.

Herpes oral – Grano de fiebre

Como se estableció previamente, este puede ser resultado de infecciones por VHS-1 o VHS-2. Dada la asociación del VHS-2 con transmisión de índole sexual, las infecciones en niños usualmente son causadas por el VHS-1. En la gingivoestomatitis herpética primaria, se desarrollan primero las típicas lesiones transparentes seguidas de úlceras que tienen una apariencia blanquecina. La infección, de inicio frecuente en los labios se disemina a todas las partes de la boca y faringe. La reactivación mediante los ganglios trigeminales puede resultar en los llamados granos de fiebre. La faringitis herpética se asocia con frecuencia a otras infecciones virales de tracto respiratorio superior. La enfermedad es más severa en personas inmunosuprimidas tales como los pacientes con SIDA.

Queratitis herpética

Esta es una infección del ojo primariamente causada por el VHS-1. Puede ser recurrente y conducir a ceguera. Es la principal causa de ceguera corneal en los Estados Unidos

Panadizo herpético

Esta enfermedad es de personas que han tenido contacto manual con secreciones corporales infectadas con herpes y puede deberse a cualquier tipo de VHS. Penetra al cuerpo mediante pequeñas heridas en las manos o muñecas. También puede ser causada por transferencia del VHS-2 de los genitales a las manos.  

Herpes gladiatorum

Este es contraído por los luchadores. Aparentemente se transmite por contacto directo con lesiones cutáneas de un luchador a su oponente, y generalmente aparece en la región del cuello y cabeza (que son sitios frecuentes de contacto en las posiciones de lucha). Extrañamente, las lesiones son más frecuentes en el lado derecho del cuerpo (quizás porque en muchos luchadores domina la mano derecha). También ocurre en otros deportes de contacto como el rugby en donde se conoce como sífilis melé (Herpes Rugbeiorum). 

Eczema herpeticum

Este se encuentra en niños con eczema activo, dermatitis atópica preexistente, y puede diseminarse en la piel en la región de las lesiones eczematosas. El virus puede diseminarse a otros órganos como el hígado y las glándulas adrenales. Una enfermedad similar es causada por e virus vaccinia (eczema vaccinatum).